Publisher's Synopsis
Die chronische lymphatische Leukämie, das Mantelzell-Lymphom, das follikuläre Lymphom und das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom stellen verschiedene Subtypen von lymphatischen B-Zell-Neoplasien dar, die sich hinsichtlich des Zellursprungs, des Krankheitsverlaufs und des Ansprechens auf die Therapie wesentlich unterscheiden. Die B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalübertragung hat sich in letzter Zeit als zentraler onkogener Signalweg in diesen Modellen herausgestellt, der das Tumorwachstum und -überleben fördert. Hier beschreiben wir einen neuen BCR-bezogenen Kinaseinhibitor, IQS019, der mit drei apikalen BCR-Kinasen (Syk, Lyn und Btk) interagiert und deren aktivierende Phosphorylierung in diesen Modellen effizient verhindert. Die Hemmung der BCR-Signalübertragung durch IQS019 führt zu einer verringerten Zellproliferation, einer Blockade der Zell-Chemotaxis und einer erhöhten Caspase-abhängigen Apoptose. Darüber hinaus führt die Behandlung mit IQS019 in zwei verschiedenen Xenotransplantations-Mausmodellen zu einem bemerkenswerten Rückgang der BCR-Kinase-Phosphorylierung und des Mitoseindexes sowie zu einer Verringerung der Tumorlast und der Infiltration von Tumorzellen in die Milz. Insgesamt rechtfertigen diese Ergebnisse die weitere Untersuchung und klinische Entwicklung dieses neuartigen BCR-Kinase-Hemmers bei malignen Erkrankungen der reifen B-Lymphozyten.
